Toutes les formes de diabète sont caractérisées par une hyperglycémie, un manque relatif ou absolu d’action de l’insuline et le développement de pathologie spécifique au diabète de la rétine, du glomérule rénal et Nerf périphérique. Le diabète s’associe également à une accélération de la maladie athéroscléreuse affectant les artères qui irriguent le cœur, cerveau et des membres inférieurs. En raison de ces complications ou pathologies spécifiques à la maladie, le diabète sucré est aujourd’hui la première cause de cécité chez les personnes de 20 à 74 ans et la principale cause de l’insuffisance rénale terminale (IRT) dans le monde développé. La survie des patients diabétiques en IRT sous dialyse est la moitié de celle des ceux sans diabète.
Aperçu des complications du diabète
Plus de 60% des patients diabétiques présentent un tableau de neuropathie, qui comprend la polyneuropathie distale et symétrique, mononeuropathies multiples et divers troubles autonomes. Ces complications provoquent des troubles de l’érection, l’incontinence urinaire, gastroparésie et diarrhée nocturne. La maladie artérielle périphérique accélérée par le diabète associée à une neuropathie représente 50 % de toutes les amputations non traumatiques aux États-Unis.
Le diabète et l’intolérance au glucose augmentent risque des maladies et des troubles cardiovasculaires trois à huit fois. Ainsi, plus de 40 % des patients hospitalisés pour un infarctus aigu du myocarde (IM) souffrent de diabète et 35% ont une intolérance au glucose. Enfin, la croissance des nouveaux vaisseaux en réponse à l’ischémie s’altère dans le diabète. Ceci entraîne une diminution de la formation de vaisseaux collatéraux dans les cardiopathies ischémiques et dans les ulcères du pied non cicatrisants. L’objet de cet article porte sur les complications microvasculaires comprenant la rétinopathie, néphropathie et neuropathie périphérique.
Le processus
Une grande partie des complications du diabète chronique tombe sur la microcirculation. Avec une maladie de longue date, il y a un rétrécissement progressif et une occlusion éventuelle de la lumière vasculaire. Ceci provoque l’altération de la perfusion, l’ischémie et le dysfonctionnement des tissus affectés. Plusieurs processus contribuent à l’occlusion microvasculaire.
L’une des premières est l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Elle permet l’extravasation de protéines plasmatiques qui s’accumulent en dépôts PAS positifs dans les parois des vaisseaux. De plus, la matrice extracellulaire élaborée par les cellules périvasculaires telles que les péricytes (rétine) et les cellules mésangiales (glomérule) augmente. Ceci s’explique par des changements dans la synthèse et le renouvellement des protéines et des glycosaminoglycanes qui la composent. En conséquence, la membrane basale s’épaissit dans de nombreux tissus. Ceci comprend la rétine capillaires et le vasa nervorum. Tandis que la matrice mésangiale s’élargit dans le glomérule rénal. L’ypertrophie et l’hyperplasie des cellules musculaires lisses endothéliales, mésangiales et artériolaires contribuent également à l’épaississement de la paroi vasculaire. Enfin, une coagulabilité accrue du sang et une adhésion des plaquettes et des leucocytes aux surface endothéliales conduit à la formation de microthrombus et sténoses.
Pour aller plus loin
Le rétrécissement et le blocage progressifs de la lumière microvasculaire chez la personne diabétique s’accompagnent d’une perte de cellules microvasculaires. Dans la rétine, le diabète induit l’apoptose des cellules de Müller, cellules ganglionaires, péricytes et cellules endothéliales. Au niveau du glomérule, une occlusion capillaire généralisée et une diminution de la fonction rénale sont associée à la perte de podocytes. Dans le vasa nervorum du diabétique une dégénérescence des nerfs, des cellules endothéliales et des péricytes se produit et semblent précéder les anomalies fonctionnelles des nerfs périphériques. Augmentation de l’apoptose des cellules de la rétine, du glomérule rénal et les neurones périphériques est une caractéristique importante des lésions des tissus microvasculaires chez les diabétiques et peut également causer des dommages à cellules adjacentes.
Rôle de l’hyperglycémie dans les complications microvasculaires
Dans l’ensemble, les complications microvasculaires du diabète arrivent suite à une exposition prolongée à des niveaux élevés de glucose. On a établi ceci par des études prospectives à grande échelle pour le diabète de type 1 (DT1) par le Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study [DCCT/EDIC] et pour le diabète de type 2 (DT2) par le UK Prospective diabetes study [UKPDS]. L’étude Steno-2 a rapporté des données similaires.
Parce que chaque cellule du corps des personnes atteintes de diabète est exposée à des concentrations de glucose anormalement élevées, pourquoi l’hyperglycémie endommage-t-elle sélectivement certains types de cellules et pas d’autres ?
Le ciblage de types cellulaires spécifiques par l’hyperglycémie généralisée reflète l’incapacité de ces cellules à réguler négativement leur absorption de glucose lorsque les concentrations de glucose extracellulaire sont élevés. Les cellules qui ne sont pas directement sensibles aux dommages hyperglycémiques directs, telles que les cellules du muscles lisses vasculaires, présentent une relation entre les concentrations extracellulaires de glucose et le transport du glucose. En revanche, les cellules endothéliales vasculaires, un cible des dommages hyperglycémiques, ne montrent aucun changement significatif dans taux de transport du glucose lorsque la concentration de glucose est élevée. Ceci entraîne une hyperglycémie intracellulaire. Ces différences s’expliquent en partie par des différences spécifiques aux tissus dans l’expression et la fonction de différents protéines transporteurs de glucose (GLUT).
Mécanismes des complications induits par l’hyperglycémie
Il existe près de 2000 publications soutenant cinq grands mécanismes par lesquels l’hyperglycémie provoque les complications du diabète :
1 Augmentation du flux de glucose et d’autres sucres à travers la voie des polyols;
2 Augmentation de la formation intracellulaire de produits de glycation avancée (AGE) ;
3 Augmentation de l’expression du récepteur des AGE (RAGE) et de ses ligands activateurs ;
4 Activation des isoformes de la protéine kinase C (PKC) ; et
5 Hyperactivité de la voie de l’hexosamine.
Malgré cela, les résultats d’études cliniques dans lesquelles l’un de ces voies est bloquée ont été décevants. Cela a conduit à l’hypothèse en 2000 que les cinq mécanismes sont activés par un événement unique en amont : surproduction mitochondriale des dérivés réactifs de l’oxygène (ROS) à la suite d’une hyperglycémie. Ceci fournit une hypothèse unificatrice pour la pathogenèse des complications diabétiques.
Les complications microvasculaires du diabète et l’augmentation du flux de la voie des polyols
La voie des polyols est basée sur une famille d’enzymes d’aldo-céto réductase qui peuvent utiliser comme substrats une grande variété de dérivés carbonylés de sucres. Ensuite, les réduire respectivement par le nicotinamide-adénine-dinucléotide-phosphate hydrogéné (NADPH) à leurs alcools de sucre (polyols). La représentation classique veut que le glucose se transforme en sorbitol et le galactose en galactitol. Le sorbitol est ensuite oxydé en fructose par l’enzyme sorbitol déshydrogénase (SDH), et l’NAD+ se réuit en NADH.
La première étape limitant la vitesse de la voie des polyols est régie par l’aldose réductase, qui se trouve dans les tissus tels que les nerfs, la rétine, le cristallin, le glomérule et la paroi des vaisseaux sanguins. Dans ces tissus, l’absorption du glucose est médiée par des protéines GLUT autres que GLUT-4 et ne nécessite donc pas d’insuline. Les concentrations de glucose intracellulaire augmentent donc parallèlement à l’hyperglycémie.
Plusieurs se trouvent pour expliquer comment les augmentations induites par l’hyperglycémie du flux de la voie des polyols pourraient endommager les tissus concernés. Il s’agit notamment de le stress osmotique induit par le sorbitol, diminution de l’activité cytosolique Na/K +- ATPase , augmentation de l’NADH/NAD+ cytosolique, et une diminution du NADPH cytosolique.
Théories
A l’origine, on a suggéré que l’accumulation intracellulaire de sorbitol, qui ne diffuse pas facilement à travers les membranes cellulaires, pourrait entraîner des dommages osmotiques. Mais il est maintenant clair que les niveaux de sorbitol dans les vaisseaux et les nerfs des personnes diabétiques sont bien trop faibles pour le faire. Une autre suggestion était que l’augmentation du flux par la voie des polyols a conduit à une diminution de la synthèse du phosphatidylinositol, et que cela inhibe l’activité Na/K+- ATPase. Cette dernière anomalie se produit dans le diabète, mais on a récemment démontré qu’elle résulte de l’activation induite par l’hyperglycémie de la PKC qui augmente la production de deux inhibiteurs de l’Na/K + – ATPase; l’arachidonate et la prostaglandine E2.
Il a également été suggéré que la réduction du glucose en sorbitol par le NADPH consomme ce dernier. L’NADPH est un co-facteur nécessaire pour régénérer le glutathion réduit (GSH); comme le GSH est un important piégeur de ROS, cela pourrait induire ou exacerber le stress oxydatif intracellulaire. En effet, la surexpression de l’aldose réductase humaine a augmenté l’athérosclérose chez les souris diabétiques et réduit l’expression des gènes qui régulent la régénération du GSH. Le GSH réduit est épuisé dans le cristallin des souris transgéniques qui surexpriment l’aldose réductase et dans la lentille du rat diabétique comparée à une lentille non diabétique. Il a également été a récemment démontré qu’une diminution de la glutathiolation des cellules protéines est liée à une diminution de la disponibilité de l’oxyde nitrique (NO) dans rats diabétiques qui diminueraient le S-nitrosoglutathion (GSNO).
La restauration des niveaux de NO chez les animaux diabétiques augmente la glutathiolation des protéines cellulaires. Elle inhibe l’activité de l’aldose réductase et empêche l’accumulation de sorbitol. De plus, l’hyperglycémie peut également inhiber le glucose – 6 – phosphate déshydrogénase, la principale source de régénération du NADPH, qui
peut réduire davantage la concentration de NADPH dans certaines cellules vasculaires et neurones.
Dans les cellules vasculaires diabétiques, cependant, le glucose ne semble pas être le substrat de l’aldose réductase, car la constante de Michaelis (Km) de l’aldose réductase pour le glucose est de 100 mmol/L, tandis que la concentration intracellulaire de glucose dans la rétine diabétique est 0,15 mmol/L. Les métabolites glycolytiques du glucose tels que glycéraldéhyde – 3 – phosphate, pour lequel l’aldose réductase a une affinité plus élevée, peut être le substrat physiologiquement pertinent.
Augmentation de la formation d’AGE intracellulaire
Les AGE se forment par la réaction du glucose et d’autres composés (par exemple dicarbonyles tels que 3-désoxyglucosone, méthylglyoxal et glyoxal) avec des protéines et, dans une moindre mesure, les acides nucléiques. Les réactions passent par une série d’étapes qui sont initialement réversibles et donnent des produits de glycation précoce. Mais ils subissent finalement des changements irréversibles qui altèrent de manière marquée les fonctions structurelles, enzymatiques ou de signalisation des protéines glyquées. Un exemple familier de ce processus donne des produits glyqués l’hémoglobine (HbA 1c ). Les AGE se trouvent en quantités accrues dans structures extracellulaires des vaisseaux rétiniens des personnes diabétiques et dans les glomérules rénaux. Ici, ils peuvent causer des dommages par les mécanismes décrits ci-dessous.
On pensait à l’origine que ces AGE provenaient de réactions non enzymatiques entre les protéines extracellulaires et le glucose. Cependant, le taux de formation d’AGE à partir du glucose est de l’ordre de magnitude plus lente que celle induite par les précurseurs de dicarbonyle dérivés du glucose générés intracellulairemen. Donc, il semble maintenant probable que le glucose intracellulaire élevé est le principal événement initiateur dans la formation d’AGE à la fois intracellulaires et extracellulaires.
Les AGE peuvent résulter de l’auto-oxydation du glucose en glyoxal, de la décomposition d’un produit d’Amadori en 3 – la désoxyglucosone, ou la fragmentation du glycéraldéhyde – 3 – phosphate pour donner du méthylglyoxal. Tous ces dicarbonyles intracellulaires réactifs réagissent facilement avec les groupes amino non chargés de protéines intracellulaires et extracellulaires pour former des AGE. Le méthylglyoxsal est le principal précurseur intracellulaire des AGE.
Effets intracellulaires des AGE
La production intracellulaire de précurseurs d’AGE peut endommager les cellules en trois mécanismes généraux. Premièrement, les protéines intracellulaires modifiées par AGEs ont une fonction altérée. Deuxièmement, la matrice extracellulaire les composants modifiés par les précurseurs d’AGE interagissent anormalement avec d’autres composants matriciels. Ils intéragissent aussi avec des récepteurs matriciels (intégrines) qui s’expriment à la surface des cellules. Finalement, les protéines plasmatiques modifiées par les précurseurs d’AGE se lient aux récepteurs d’AGE sur des cellules telles que les macrophages. La liaison induit la production de ROS. Ce dernier active à son tour la transcription du facteur pléiotrope. C’est un facteur nucléaire κ B (NF κ B). Ceci provoque de multiples changements pathologique dans l’expression des gènes.
On a récemment démontré que la modification de l’AGE de la protéine intracellulaire peut avoir une impliquation dans la rétinopathie diabétique. Dans le diabète, la formation des capillaires rétiniens se régule par des complexes interactions dépendantes du contexte entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques. Ceci comprend l’angiopoïétine – 2 (Ang – 2). Lorsque les niveaux vasculaires de facteur de croissance endothélial (VEGF) sont insuffisants, l’Ang – 2 provoque la mort des cellules endothéliales. Elle provoque aussi la régression des vaisseaux. Le diabète induit une augmentation significative de l’expression rétinienne de l’Ang – 2 chez le rat, et les souris diabétiques Ang – 2 +/- ont au meme temps une diminution de la perte du nombre de péricytes et une diminution de la formation de capillaires acellulaires.
Mais aussi
De plus, dans les cellules endothéliales de rein de souris, un taux important de glucose provoque une modification accrue du méthylglyoxal du corépresseur mSin3A. La modification par le méthylglyoxal de mSin3A entraîne un recrutement accru de O – GlcNAc – transférase. Ceci a pour conséquence l’augmentation de la modification de la Sp3 par la N-acétylglucosamine liée à l’O. Cette modification de la Sp3 entraîne une diminution de la liaison à un une boîte GC réactive au glucose dans le promoteur Ang – 2. Ceci entraîne une augmentation de l’expression Ang – 2. L’augmentation de l’expression d’Ang – 2 dont la cause est une haute teneur en glucose dans les cellules endothéliales rénales augmente l’expression de la molécule d’adhésion intracellulaire 1 (ICAM – 1) et de la molécule l’adhésion des cellules vasculaires 1 (VCAM – 1) dans les cellules et dans les reins de souris diabétiques. Elle sensibilise aussi les cellules endothéliales microvasculaires aux effets inflammatoires du facteur de nécrose tumorale α (TNF – ).
Effets de la matrice AGE son extracellulaire
La formation d’AGE modifie les propriétés fonctionnelles de plusieurs molécules matricielles importantes. Le collagène était la première protéine matricielle dans lequel les AGEs dérivés du glucose se sont avérés former des liaisons intermoléculaires covalentes. La production de H 2 O 2 médie en partie ce processus. Avec le collagène de type I, cette réticulation provoque l’expansion de l’emballage moléculaire. D’un autre coté, la formation d’AGE sur le collagène de type IV de la membrane basale inhibe l’association latérale normale de ces molécules dans une structure de type réseau. Ceci s’explique par l’interférance de l’AGE et le collagène avec la liaison du domaine NC1 au domaine riche en hélices. La formation d’AGE sur la laminine empêche les molécules de s’auto-assembler en un polymère. Il diminue également la liaison avec le collagène de type IV et l’héparane sulfate protéoglycane.
Ces liaisons croisées que l’AGE induit altèrent la fonction tissulaire, notamment dans les vaisseaux sanguins. Les AGEs diminuent l’élasticité des artères chez les rats diabétiques. Ceci arrive même après l’abolition du tonus vasculaire. Il augmentent également la filtration des fluides à travers l’artère carotide. In vitro, la formation d’AGE sur la membrane basale glomérulaire intacte augmente sa perméabilité à l’albumine. Ceci est trop similaire à la perméabilité anormale de la néphropathie diabétique.
La formation d’AGE sur la matrice extracellulaire interfère également avec la façons dont les cellules interagissent avec la matrice. Par exemple, la modification par le méthylglyoxal des domaines de liaison cellulaire du collagène de type IV diminue l’adhésion des cellules endothéliales et inhibe l’angiogenèse. La Formation d’AGE sur un acide aminé 6, une séquence dans la chaîne A de la molécule de laminine qui favorise la croissance, réduit considérablement l’excroissance des neurites. Tandis que la modification de l’AGE de la vitronectine réduit sa capacité à favoriser l’attachement cellulaire. En outre, la glycation de la matrice altère l’augmentation de Ca2+ qui pourrait nuire aux fonctions régulatrices de l’endothélium.
Effets biologiques à médiation par les récepteurs des AGEs
Les protéines modifiées par les AGEs dans la circulation peuvent affecter une gamme de cellules et tissus. On a identifié des récepteurs spécifiques pour les AGEs pour la première fois sur les monocytes et les macrophages. Deux protéines de liaison à l’AGE qu’on a isolé du foie de rat, et identifié comme OTS-48 (60 kDa) et 80K-H (90 kDa), sont tous deux présents sur les monocytes et les macrophages. Les antisérums contre l’une ou l’autre protéine bloquent la liaison à l’AGE. La liaison protéique de l’AGE à ce récepteur stimule les macrophages. Ils produisent alors des cytokines, y compris l’interleukine-1, le TNF-, le facteur de croissance transformant β (TGF-β), le facteur stimulant des colonies de macrophages et le facteur stimulant des colonies de granulocytes, et aussi l’insuline-like growth factor ou facteur de croissance I (IGF-I).
Ces facteurs apparaissent à produire à des concentrations qui peuvent augmenter la synthèse glomérulaire de collagène de type IV. Ils induisent la chimiotaxie et la prolifération des cellules musculaires lisses artérielles et des macrophages. Le récepteur piégeur de macrophages de type II (classe A), galectine-3 et CD36 (un membre du macrophage de classe B famille des récepteurs charognards) ont également la capacité de reconnaître les AGEs. On a également identifié des récepteurs AGEs sur les cellules glomérulaire mésangiales. In vitro, la protéine AGE se liant à son récepteur sur les cellules mésangiales stimule la sécrétion du facteur de croissance dérivée des plaquettes. Ce dernier à son tour médie les cellules mésangiales pour produire le type IV du collagène, la laminine et la protéoglycane sulfate d’héparane.
Les cellules endothéliales vasculaires et d’autres types cellulaires expriment également des récepteurs AGE spécifiques (RAGEs), notamment 35-kDa et 46-kDa, protéines de liaison à l’AGE qui sont purs jusqu’à l’homogénéité. La séquence N – terminale de la protéine 35 – kDa est identique à la lactoferrine. Tandis que la protéine de liaison à l’AGE 46 – kDa est une nouveau membre de la superfamille des immunoglobulines. Elle contient trois unités d’homologie d’immunoglobulines. On a aussi démontré que RAGE peut médier la transduction du signal via la génération des ROS, l’activation de NF κ B, et p21 ras.
Le role du RAGE
La signalisation AGE peut se bloquer dans les cellules. Ceci arrive par l’expression de l’ADNc antisens de RAGE ou du ribozyme anti-RAGE. On a également récemment démontré qu’un axe RAGE – NF B opère dans la neuropathie diabétique en médiant les déficits sensoriels fonctionnels. Dans les cellules endothéliales, la liaison de l’AGE à son récepteur modifie l’expression de plusieurs gènes. On cite la thrombomoduline, les tissus facteur et VCAM – 1. Ces effets induisent des changements de procoagulation à la surface des cellules endothéliales. Ils augmentent aussi l’adhérence des cellules inflammatoires à l’endothélium. De plus, la liaison aux récepteurs AGE endothéliaux semble médier en partie l’augmentation de la perméabilité vasculaire en rapport avec le diabète, probablement par l’induction de VEGF.
Le déficit en RAGE atténue le développement de l’athérosclérose dans le modèle diabétique apoE( − / − ) d’athérosclérose accélérée. Les souris diabétiques avec RAGE( − / − )/apoE( − / − ) avaient une surface de plaque d’athérosclérose significativement réduite. Ces effets bénéfiques sur le système vasculaire qu’on associe à une atténuation du recrutement des leucocytes. Mais aussi à une diminution de l’expression de pro-médiateurs inflammatoires, dont la sous-unité NF κ B p65, VCAM – 1 et protéine chimiotactique des monocytes 1 (MCP – 1). Enfin on les associe aussi à un stress oxydatif réduit.
Il est important de noter que des études plus récentes indiquent que les AGEs aux concentrations qu’on trouve dans les sérums diabétiques ne sont pas les ligand majeurs pour RAGE. Au contraire, on a arrivé à identifer plusieurs pro-protéines inflammatoires des ligands, qui activent RAGE à de faibles concentrations. Il s’agit notamment de plusieurs membres de la famille calgranuline S100 et un groupe de grande mobilité case 1 (HMGB1). Ils augmentent toutes par l’hyperglycémie diabétique. La liaison de ces ligands avec RAGE provoque une interaction coopérative avec la molécule de signalisation du système immunitaire inné – comme le récepteur 4 (TLR – 4).
Augmentation de l’activation de la protéine kinase C
Le groupe des PKC se compose d’au moins 11 isoformes. Ces derniers se distribuent largement dans les tissus des mammifères. L’activité des isoformes classiques dépend à la fois des ions Ca 2+ et de la phosphatidylsérine. Elle est grandement amélioré par le diacylglycérol (DAG). Une activation persistante et excessive de plusieurs isoformes de PKC peut également opérer comme troisième voie commune de médiation des lésions tissulaires induites par l’hyperglycémie et les anomalies biochimiques et métaboliques associées. Cela résulte principalement de la synthèse de novo améliorée de DAG. Ceci à partir du glucose via les trioses phosphates. La disponibilité de ces derniers augmente parce que les hauts niveaux de glucose intracellulaire augmentent le flux de glucose par la voie glycolytique.
Finalement, des preuves récentes suggèrent que l’activité accrue des isoformes de la PKC pourrait également résulter de l’interaction entre les AGEs et leurs récepteurs de surface cellulaire. L’hyperglycémie active principalement les isoformes β et de la PKC. Toutes deux dans les cellules vasculaires en culture et dans la rétine et les glomérules des animaux diabétiques. Mais des augmentations d’autres isoformes ont également été trouvées. On note les isoformes PKC – α et PKC – ε dans la rétine et PKC – α et PKC – dans le glomérule des rats diabétiques. Dans le diabète expérimental précoce, on a montré que l’activation des isoformes PKC – permet de médier les diminutions liées au diabète du flux sanguin rétinien et rénal. Ceci s’explique peut-être par la diminution de la production du vasodilatateur NO et/ou en l’augmentation de l’endothéline – 1, un vasoconstricteur puissant.
Une hyperactivité de la PKC a été impliquée dans la diminution de la production de NO par le glomérule dans le diabète expérimental. Mais aussi par les cellules musculaires lisses en présence de taux de glucose élevés. On a aussi arrivé à montrer qu’il inhibe l’expression stimulée par l’insuline de la NO synthase endothéliale (eNOS) dans les cellules endothéliales cultivées. L’hyperglycémie augmente la capacité d’endothéline – 1 pour stimuler la protéine kinase activée par un mitogène (MAPK) activité dans les cellules mésangiales glomérulaires. Cela se produit en activant les isoformes PKC. L’augmentation de la perméabilité de la cellule endothéliale induite par un taux élevé de glucose dans les cellules en culture est médiée par l’activation de PKC -. L’activation de la PKC par un taux élevé de glucose induit également l’expression du facteur d’amélioration de la perméabilité VEGF dans les cellules musculaires lisses.
En plus de la médiation des anomalies du flux sanguin et de la perméabilité induites par l’hyperglycémie, l’activation de la PKC peut contribuer à l’accumulation de protéines de la matrice microvasculaire en induisant l’expression du TGF – 1, de la fibronectine et du collagène de type IV dans les deux cellules mésangiales cultivées et dans les glomérules de rats diabétiques. Cet effet semble également être médié par l’inhibition de la production de NO par la PKC. L’activation induite par l’hyperglycémi de la PKC a également été impliquée dans la surexpression de l’inhibiteur fibrinolytique, l’activateur du plasminogène inhibiteur 1 (PAI – 1), et dans l’activation de NF κ B dans les cellules endothéliales en culture et les cellules musculaires lisses vasculaires.
Flux accru de la voie de l’hexosamine
Plusieurs données suggèrent que l’hyperglycémie pourrait causer les complications de diabète par shunt du glucose dans la voie de l’hexosamine. Ici, le fructose – 6 – phosphate se détourne de la glycolyse pour fournir des substrats pour les réactions qui utilisent l’UDP – N acétylglucosamine, en particulier la formation de O – lié N – acétylglucosamine. On a démontré que cette voie a un rôle important dans la résistance à l’insuline induite par l’hyperglycémie et la graisse. L’étape cinétiquement déterminante dans la conversion de le glucose en glucosamine est régulée par la glutamine : fructose – 6 – phosphate amidotransférase (GFAT). L’inhibition de cette enzyme bloque les augmentations induites par l’hyperglycémie dans la transcription à la fois du TGF et du TGF – 1
Il n’est pas tout à fait clair comment l’augmentation du flux de glucose à travers la voie de l’hexosamine médie les augmentations induites par l’hyperglycémie dans la transcription génique de gènes clés tels que TGF – , TGF – β 1 et PAI – 1. Cependant, on a montré que la transcription le facteur Sp1 régule l’activation induite par l’hyperglycémie du promoteur PAI – 1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Ceci éleve la possibilité que la glycation covalente de Sp1 par N – l’acétylglucosamine pour former son dérivé O – GlcNacylé pourrait expliquer comment l’activation de la voie de l’hexosamine pourrait fonctionner.
Pratiquement tous les facteurs de transcription de l’ARN polymérase II examinés est O-GlcNacylaté, et cette forme glycosylée de Sp1 semble être plus active sur le plan transcriptionnel que son homologue non glycosylée. Une multiplication par quatre de la Sp1 O-GlcNacylation (causée par l’inhibition de l’enzyme O- GlcNac – β – N – acétylglucosaminidase) a entraîné une diminution de 30% du niveau de phosphorylation sérine/thréonine de sp1. Ainsi, l’O-GlcNacylation et la phosphorylation peuvent entrer en compétition pour modifier les mêmes sites sur sp1.
Dans l’ensemble, l’activation de la voie de l’hexosamine par l’hyperglycémie peut entraîner de nombreux changements à la fois dans l’expression des gènes et dans la fonction des protéines qui contribuent ensemble à la pathogenèse des complications diabétiques. Récemment, on a montré qu’une modification accrue des molécules de signalisation clés par l’O-GlcNAc provoque une réduction de la transduction du signal de l’insuline. La résistance à l’insuline sélective dans les cellules vasculaires et la suractivation résultante de la voie MAPK par l’hyperinsulinémie pourrait contribuer davantage au dommage diabétique de la microvascularisation .
